Ritlecitinib: Novi pogled na budućnost liječenja alopecije

U lipnju 2023. godine, ritlecitinib je dobio svoje prvo odobrenje u SAD-u za liječenje teške alopecije areata kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina. Alopecija areata je autoimuna bolest koju karakterizira gubitak kose na vlasištu, licu i/ili tijelu. Ritlecitinib se ne preporučuje za upotrebu u kombinaciji s drugim inhibitorima JAK, biološkim imunomodulatorima, ciklosporinom ili drugim snažnim imunosupresivima. Preporučena doza ritlecitiniba je 50 mg oralno jednom dnevno, s hranom ili bez nje. Liječenje treba prekinuti ako je apsolutni broj limfocita < 500/mm³ i prekinuti ako je broj trombocita < 50,000/mm³.

Privremeno prekidanje liječenja na < 6 tjedana ne očekuje se da će rezultirati značajnim gubitkom ponovno izrasle kose na vlasištu. Ritlecitinib nosi upozorenje u okviru za ozbiljne infekcije (uključujući tuberkulozu), smrtnost, malignitet, glavne nepovoljne kardiovaskularne događaje (MACE) i trombozu. Za preporuke o upotrebi ritlecitiniba kod pacijenata s povećanim rizikom za ove događaje, konzultirajte lokalne informacije o propisivanju.

Terapijska ispitivanja Alopecija Areata ALLEGRO-2b/3 Ritlecitinib je bio učinkovit u liječenju alopecije areata u randomiziranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom, fazi 2b/3 ispitivanju. Ovo ispitivanje uključivalo je odrasle osobe starije od ≥ 18 godina i adolescente u dobi od 12–17 godina s alopecijom areatom i ≥ 50% gubitkom kose na vlasištu (uključujući alopeciju totalis i alopeciju universalis), kako je mjereno alatom za ozbiljnost alopecije areate, s maksimalnim trajanjem trenutne epizode gubitka kose ≤ 10 godina. Ključni kriteriji isključenja uključivali su druge uzroke alopecije i prethodnu upotrebu bilo kojeg JAK inhibitora.

Pacijenti su bili randomizirani da primaju ritlecitinib 200 mg tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi 50 mg, ritlecitinib 200 mg tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi 30 mg, ritlecitinib 50 mg, ritlecitinib 30 mg, ritlecitinib 10 mg, placebo tijekom 24 tjedna nakon čega slijedi ritlecitinib 200 mg tijekom 4 tjedna zatim 50 mg ili placebo tijekom 24 tjedna nakon čega slijedi ritlecitinib 50 mg. Randomizacija je bila stratificirana prema gubitku kose na vlasištu i dobi. Lijek za ispitivanje primjenjivao se oralno, jednom dnevno, tijekom 24 tjedna tijekom perioda kontroliranog placebom i tijekom 24 tjedna tijekom produžetka. Tijekom produžetka, pacijenti randomizirani na placebo prešli su na ritlecitinib, dok su pacijenti randomizirani na ritlecitinib nastavili s dozom održavanja.

Na 24. tjednu, udio pacijenata koji su postigli primarni krajnji ishod SALT rezultata ≤ 20 (tj. ≤ 20% gubitka kose na vlasištu) bio je 31, 22, 23, 14 i 2% u grupama ritlecitiniba 200 + 50 mg, 200 + 30 mg, 50 mg, 30 mg i 10 mg, u usporedbi s 2% u kombiniranoj placebo grupi. Razlika između ritlecitiniba i placeba bila je značajna (p ≤ 0,0002) u svim osim u grupi od 10 mg (uključena samo za farmakokinetičke, dozno-odgovorne i sigurnosne procjene). Udio pacijenata koji su postigli stroži ključni sekundarni krajnji ishod SALT rezultata ≤ 10 (tj. ≤ 10% gubitka kose na vlasištu) bio je 22, 13, 14, 11 i 2% u odgovarajućim grupama ritlecitiniba i 2% s placebom. Ponovno, razlika između ritlecitiniba i placeba bila je značajna (p ≤ 0,0019) u svim osim u grupi od 10 mg. Učinkovitost ritlecitiniba u liječenju alopecije areate održavala se dugoročno. Do 48. tjedna (tj. kraj 24-tjednog produžetka), udio pacijenata s SALT rezultatom ≤ 20 bio je 40, 34, 43, 31 i 10% u grupama ritlecitiniba 200 + 50 mg, 200 + 30 mg, 50 mg, 30 mg i 10 mg.

Aesthetic Surgery

Lice moderne ovisnosti: Estetska kirurgija kao novi trend

Saznaj više

Aesthetic Surgery

Mikro dermalni fileri: Nova era suptilne estetike

Saznaj više

Aesthetic Surgery

Biološki razgradivi dermalni fileri: Budućnost održive ljepote

Saznaj više

ALLEGRO-LT Dugoročno, ritlecitinib je imao održanu kliničku učinkovitost kod pacijenata s alopecijom areatom u tekućem, otvorenom, fazi 3 ispitivanju. ALLEGRO-LT je upisao i pacijente koji su prešli iz ALLEGRO-2a i ALLEGRO-2b/3 te nove pacijente koji nisu primili liječenje u drugim ALLEGRO ispitivanjima. Prihvatljivi pacijenti bili su stariji od ≥ 12 godina s ≥ 25% gubitkom kose na vlasištu zbog alopecije areate, bez dokaza o terminalnom ponovnom rastu kose unutar 6 mjeseci i maksimalnim trajanjem trenutne epizode gubitka kose ≤ 10 godina.

Svi pacijenti primili su ritlecitinib 200 mg jednom dnevno tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi 50 mg jednom dnevno. U međuvremenoj analizi novih pacijenata, 62% pacijenata kategorizirano je kao odgovornici; 44% su bili rani odgovornici (SALT rezultat ≤ 20 na tjednima 24, 48 i 96), 11% su bili srednji odgovornici (SALT rezultat ≤ 20 ne do tjedna 24 ali do tjedna 48 i na tjednu 96) i 6% su bili kasni odgovornici (SALT rezultat ≤ 20 ne do tjedna 48 ali do tjedna 96). Većina (> 84%) pacijenata održala je svoj klinički odgovor kroz tjedan 96.

Integrirana analiza Ritlecitinib je povezan s klinički značajnom i održanom dugoročnom učinkovitošću kod pacijenata s alopecijom areatom, prema združenim podacima iz ALLEGRO-2b/3 i ALLEGRO-LT. Integrirana analiza uključivala je pacijente starije od ≥ 12 godina s ≥ 50% gubitkom kose iz ALLEGRO-2b/3 i ALLEGRO-LT (uključujući i pacijente koji su prešli i nove pacijente). Između 12. i 24. mjeseca, udio pacijenata s SALT rezultatom ≤ 20 porastao je s 52 na 58% u grupi ritlecitiniba 200 + 50 mg i s 45 na 62% u grupi ritlecitiniba 50 mg. Slično, udio pacijenata s SALT rezultatom ≤ 10 porastao je s 44 na 47% u grupi 200 + 50 mg i s 34 na 51% u grupi 50 mg.

ALLEGRO-2a Ritlecitinib i brepocitinib bili su učinkoviti u liječenju alopecije areate u randomiziranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom. Ispitivanje je uključivalo je odrasle osobe starije od ≥ 18 godina s alopecijom areatom s ≥ 50% gubitkom kose na vlasištu, bez regeneracije kose unutar 6 mjeseci od pregleda i početnih posjeta. Ključni kriteriji isključenja uključivali su drugu vrstu alopecije.

Pacijenti su bili randomizirani da prime ritlecitinib 200 mg jednom dnevno tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi 50 mg jednom dnevno tijekom 20 tjedana ili odgovarajući placebo, ili brepocitinib 60 mg jednom dnevno tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi 30 mg jednom dnevno tijekom 20 tjedana ili odgovarajući placebo. Randomizacija je bila stratificirana prema suglasnosti za sudjelovanje u fakultativnoj biopsijskoj podstudiji i prisutnosti ili odsutnosti alopecije totalis ili alopecije universalis. Primarni krajnji ishod bio je promjena od početka u SALT rezultatu na tjednu 24.

Na tjednu 24, najmanja kvadratna srednja razlika od placeba u promjeni od početka u SALT rezultatu bila je 31,1 s ritlecitinibom i 49,2 s brepocitinibom (oboje p < 0,001). Slični rezultati viđeni su u osjetljivoj analizi koja isključuje pacijente s trenutnom epizodom fiksnog gubitka kose > 7 godina (31,7 i 49,0; oboje p < 0,001). Udio pacijenata koji su postigli ≥ 30% poboljšanje u SALT rezultatu na tjednu 24 (ključni sekundarni krajnji ishod) bio je 50% s ritlecitinibom i 64% s brepocitinibom u usporedbi s 2% s placebom.

Početni period liječenja od 24 tjedna slijedio je 24-tjedni jednostruko slijepi produžetak. Pacijenti koji nisu postigli ≥ 30% poboljšanje u SALT rezultatu na kraju jednostruko slijepog produžetka ušli su u 24-tjedni prekriženi otvoreni produžetak, tijekom kojeg je grupa ritlecitiniba prešla na brepocitinib, a grupa brepocitiniba prešla na ritlecitinib. Nakon 24 tjedna liječenja u jednostruko slijepom produžetku, udio neodgovornih pacijenata na placebo koji su postigli ≥ 30% poboljšanje u SALT rezultatu bio je 29% s ritlecitinibom i 67% s brepocitinibom, dok je udio aktivnih neodgovornih koji su postigli ≥ 30% poboljšanje u SALT rezultatu bio 13% s ritlecitinibom i 0% s brepocitinibom.

Nijedan od pacijenata koji su prešli na ritlecitinib i četiri od 16 pacijenata koji su prešli na brepocitinib postigli su ≥ 30% poboljšanje u SALT rezultatu na tjednu 24 prekriženog otvorenog produžetka. Ova analiza bila je ograničena otvorenim dizajnom studije, malim brojem pacijenata i jednostrukom dozom svakog lijeka za ispitivanje.

Vitiligo Ritlecitinib je bio učinkovit u liječenju aktivnog ne-segmentalnog vitiliga u fazi 2b, randomiziranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom, ispitivanju raspona doza. Ovo ispitivanje upisalo je odrasle osobe u dobi od 18–65 godina s kliničkom dijagnozom ne-segmentalnog vitiliga ≥ 3 mjeseca. Pacijenti su morali imati sljedeće: uključenost površine tijela (BSA) od 4–50% isključujući dlanove, tabane i stopala; BSA uključenost lica od ≥ 0,25% isključujući vermilion; i ≥ 1 aktivnu leziju, definiranu kao nova/proširujuća lezija(e) u prethodna 3 mjeseca potvrđena fotografijama/medicinskim zapisom, konfetima slične lezije, trikromne lezije ili Koebnerov fenomen/fenomeni isključujući povijesno utemeljenu izomorfnu reakciju.

Ključni kriteriji isključenja uključivali su druge vrste vitiliga i druge poremećaje koji uzrokuju hiperpigmentaciju. U 24-tjednom periodu raspona doza, pacijenti su bili randomizirani da prime ritlecitinib 100 mg tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi 50 mg, ritlecitinib 200 mg tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi 50 mg, ritlecitinib 50 mg, ritlecitinib 30 mg, ritlecitinib 10 mg ili placebo. Lijek za ispitivanje primjenjivao se oralno, jednom dnevno. Tijekom 24-tjednog produžetka, neodgovorni pacijenti na tjednu 16 perioda raspona doza primili su otvoreni brepocitinib, otvoreni ritlecitinib plus terapiju uskim spektrom ultraljubičastog B svjetla ili zaslijepljeno liječenje s ritlecitinibom 200 mg + 50 mg.

Postotna promjena od početka na Facial-Vitiligo Area Scoring Index (F-VASI) na tjednu 24 (primarni krajnji ishod) bila je – 21,2, – 21,2, – 18,5, – 14,6 i – 3,0 u grupama ritlecitiniba 200 + 50 mg, 100 + 50 mg, 50 mg, 30 mg i 10 mg, u usporedbi s 2,1 u placebo grupi. Razlika između ritlecitiniba i placeba bila je značajna u svim 50 mg grupama (p < 0,001) i u 30 mg grupi (p = 0,01). Udio pacijenata koji su postigli ključni sekundarni krajnji ishod od ≥ 75% poboljšanja na F-VASI na tjednu 24 bio je 12, 9, 8, 3 i 2% u odgovarajućim grupama ritlecitiniba i 0% u placebo grupi. Razlika između ritlecitiniba i placeba bila je značajna u svim 50 mg grupama (p ≤ 0,04). Pacijenti koji su primili ritlecitinib 200 + 50 mg tijekom produžetka pokazali su ubrzano poboljšanje na F-VASI nakon tjedna 28, bez obzira na početnu alokaciju liječenja.

Ulcerozni Kolitis Ritlecitinib i brepocitinib bili su učinkoviti u liječenju umjerenog do teškog aktivnog ulceroznog kolitisa u fazi 2b, randomiziranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom, ispitivanju raspona doza, studiji s kišobranom. Ovo ispitivanje upisalo je pacijente u dobi od 18–75 godina s dijagnozom ulceroznog kolitisa ≥ 3 mjeseca. Svi pacijenti imali su umjerenu do tešku aktivnu bolest, kako je definirano ukupnim Mayo rezultatom (TMS) od ≥ 6, podskorom krvarenja iz rektuma od ≥ 1 i Mayo endoskopskim podskorom od ≥ 2, s aktivnom bolešću > 15 cm od analnog otvora.

Ukupno 319 pacijenata bilo je randomizirano da primi oralni jednom dnevni ritlecitinib (20, 70 ili 200 mg) ili odgovarajući placebo, ili jednom dnevni brepocitinib (10, 30 ili 60 mg) ili odgovarajući placebo. Studija je obuhvatila 8-tjedni dvostruko slijepi indukcijski period, 24-tjedni period kroničnog doziranja i 4-tjedni period praćenja. Primarni krajnji ishod bio je TMS na tjednu 8 (rezultati se kreću od 0 do 12). Prilagođeni prosječni TMS na tjednu 8 bio je – 2,0 (p = 0,003), – 3,9 (p < 0,001) i – 4,6 (p < 0,001) za ritlecitinib 20, 70 i 200 mg, te – 1,8 (p = 0,009), – 2,3 (p = 0,001) i – 3,2 (p < 0,001) za brepocitinib 10, 30 i 60 mg. Procijenjeni prilagođeni udio pacijenata s modificiranom kliničkom remisijom na tjednu 8 bio je 14, 33 i 36% za ritlecitinib 20, 70 i 200 mg, te 15, 26 i 26% za brepocitinib 10, 30 i 60 mg.

Nepovoljni Događaji Alopecija Areata Ritlecitinib je bio dobro toleriran kod pacijenata s alopecijom areatom, prema integriranoj sigurnosnoj analizi podataka iz ALLEGRO-2a, ALLEGRO-2a sigurnosne studije, ALLEGRO-2b/3 i ALLEGRO-LT. Analizirane su dvije kohorte: kohorta kontrolirana placebom iz tri studije (n = 881) i sveukupni bazen pacijenata koji su primili ≥ 1 dozu ritlecitiniba u bilo kojoj od četiri studije (n = 1294; 2092 ukupnih pacijent-godina izloženosti). Većina nepovoljnih događaja (AE) bila je blaga po težini, samolimitirajuća i nije zahtijevala prekid doze ili trajno prekidanje liječenja.

U kohorti kontroliranoj placebom, 345 pacijenata liječeno je s ritlecitinibom 50 mg jednom dnevno (tj. preporučena doza) do 24 tjedna. AE koji su se pojavljivali u ≥ 10% ovih pacijenata i s većom stopom nego placebo uključivali su nazofaringitis (23% naspram 15% s placebom), glavobolju (21% naspram 19%), infekciju gornjih dišnih puteva (20% naspram 17%) i akne (13% naspram 10%). U sveukupnoj kohorti izloženosti, AE od posebnog interesa kod pacijenata liječenih s ritlecitinibom 50 mg (n = 1228) uključivali su herpes simplex (prilagođena stopa incidencije 1,3/100 PY), herpes zoster (1,0/100 PY), ozbiljne infekcije (0,7/100 PY) i malignitete isključujući karcinom kože koji nije melanom (0,4/100 PY). Šest posto pacijenata prekinulo je liječenje s ritlecitinibom 50 mg zbog AE.

Druga integrirana sigurnosna analiza također je pokazala da je dugoročni ritlecitinib bio dobro toleriran kod adolescenata s alopecijom areatom, bez identificiranih novih sigurnosnih signala. Podaci su dobiveni iz kohorte adolescenata iz 24-tjednog perioda kontroliranog placebom ALLEGRO-2b/3 (n = 105) i kohorte bilo kojeg ritlecitiniba adolescenata koji su primili ≥ 1 dozu ritlecitiniba u ALLEGRO-2b/3 i/ili ALLEGRO-LT (n = 181). U kohorti kontroliranoj placebom, AE su se pojavili kod 67–83% primatelja ritlecitiniba i 79% primatelja placeba. Dva pacijenta prijavila su ozbiljne AE (suicidalno ponašanje i ekcem) i dva pacijenta prekinula su ritlecitinib zbog AE. U kohorti bilo kojeg ritlecitiniba, incidencija AE bila je 83% (160,6/100 PY) i incidencija ozbiljnih AE bila je 4% (2,3/100 PY). Najčešći AE bili su akne (13,7/100 PY) i glavobolja (13,3/100 PY).

Dugoročno (do 36 mjeseci) liječenje s ritlecitinibom bilo je općenito sigurno i dobro tolerirano kod pacijenata s alopecijom areatom, prema privremenim rezultatima iz ALLEGRO-LT. Pojavili su se tretmanom izazvani AE (TEAE) kod 78% pacijenata u de novo ruci. Većina TEAE bila je blaga ili umjerena po težini. Najčešći TEAE bio je glavobolja (16%). Ozbiljni AE pojavili su se kod 4% pacijenata, a 5% pacijenata prekinulo je liječenje zbog AE.

Druge indikacije Ritlecitinib je bio dobro toleriran kod pacijenata s aktivnim ne-segmentalnim vitiligom. Većina TEAE tijekom perioda raspona doza bila je blaga ili umjerena po težini. Nije bilo doza-ovisnih trendova u TEAE, ozbiljnim AE ili AE koji su doveli do prekida liječenja. Tijekom cijelog 48-tjednog perioda studije, najčešći TEAE bili su nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih puteva i glavobolja.

Ritlecitinib je imao prihvatljiv kratkoročni sigurnosni profil kod pacijenata s ulceroznim kolitisom. Većina AE bila je blaga po težini. Najčešći (incidencija ≥ 5%) AE svih uzroka bili su anemija, glavobolja, nazofaringitis, bol u trbuhu, pireksija i artralgija. Infekcije i infestacije, većina kojih je bila blaga ili umjerena po težini, pojavile su se kod 9% primatelja ritlecitiniba, 17% primatelja brepocitiniba i 4% primatelja placeba.

Tekuća Klinička Ispitivanja

Tekuće ispitivanje ALLEGRO-LT istražuje sigurnost i učinkovitost ritlecitiniba kod pacijenata koji su prešli s alopecijom areatom iz ALLEGRO-2a i ALLEGRO-2b/3, kao i kod novih pacijenata koji nisu primili liječenje u bilo kojem ispitivanju. Trenutno se regrutiraju pacijenti za studiju proširenog pristupa.

Trenutno se regrutiraju pacijenti za randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično, fazu 3 ispitivanje. Studija planira istražiti učinkovitost, sigurnost i podnošljivost ritlecitiniba kod odraslih i adolescenata s ne-segmentalnim vitiligom. Randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično, faza 2a ispitivanje je u tijeku kako bi se procijenila učinkovitost, sigurnost, podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamika ritlecitiniba kod pacijenata s umjerenim do teškim Crohnovom bolešću.

Trenutni Status

Ritlecitinib je dobio svoje prvo odobrenje 23. lipnja 2023. za tešku alopeciju areatu u SAD-u. Ritlecitinib je odobren u Japanu 26. lipnja 2023. za liječenje alopecije areate (ograničeno na teške slučajeve s opsežnim gubitkom kose). Ritlecitinib je primio pozitivno mišljenje u EU 20. srpnja 2023. za liječenje alopecije areate i pod regulatornim je pregledom u Ujedinjenom Kraljevstvu i Kini za istu indikaciju.