Revolucionarni tretmani pretilosti na vidiku – konkurentni plastičnoj kirurgiji

Štoviše, održavanje tjelesne težine je izazovno jer se težina vraća s vremenom. Dok je 5% do 10% WL klinički koristan, veći WL je potreban za poboljšanje ili postizanje remisije komplikacija pretilosti. Nadalje, barijatrijska kirurgija može ponuditi do 30% WL i dugotrajnije održavanje težine; unatoč tome, ljudi se možda neće odlučiti za barijatrijsku kirurgiju zbog percipiranih postoperativnih rizika.

Razumijevanje uloge entero-pankreasnih hormona rezultiralo je razvojem agonista receptora (RAs) peptida sličnog glukagonu (GLP)-1 za liječenje pretilosti i T2D. Semaglutid je najnoviji GLP-1 RA odobren za pretilost, što može rezultirati prosječnom WL od 15% do 17%. Unatoč tome, postoji značajna razlika između WL postignute farmakoterapijama pretilosti i barijatrijske kirurgije.

Nadalje, trenutni GLP-1 RA za pretilost se daju injekcijama, što neki ljudi možda neće uzeti u obzir. Međutim, oralni RA se razvijaju kako bi se povećalo prihvaćanje i pridržavanje. Osim toga, razvija se niz farmakoterapija temeljenih na entero-pankreasnim hormonima kako bi se poboljšali ili nadopunili GLP-1 RA. U ovoj studiji, autori su raspravljali o nizu farmakoterapija pretilosti.

GLP-1 RA

Supkutani semaglutid (2,4 mg) i liraglutid (3 mg) odobreni su za liječenje pretilosti. Viša doza semaglutida (7,2 mg) procjenjuje se u fazi 3 ispitivanja. Budući da ljudi možda oklijevaju koristiti injekcije, oralni semaglutid je uveden i odobren za T2D, s dozom od 14 mg koja poboljšava razine hemoglobina A1c (HbA1c) i WL.

Ispitivanje faze 3 procijenilo je učinkovitost i sigurnost oralne doze semaglutida od 50 mg kod pretilih osoba bez T2D tijekom 68 tjedana. Ispitivanje je otkrilo da su primatelji semaglutida postigli preko 17% WL dok su ispitanici koji su primali placebo postigli < 2% WL. U drugom ispitivanju na osobama s T2D, doza semaglutida od 50 mg rezultirala je približno 10% WL u usporedbi s 5,4% WL s dozom od 14 mg.

Danuglipron je nepeptidni GLP-1 RA na bazi G proteina. Ispitivanje faze 2b među pretilim subjektima pokazalo je da su doze od 40 mg do 200 mg danugliprona rezultirale preko 11% WL nakon 32 tjedna. Orforglipron je još jedan nepeptidni, oralni GLP-1 RA, koji se procjenjuje za T2D i upravljanje pretilošću.

U pretilih ispitanika, 36-tjedno liječenje orforglipronom dovelo je do WL od ≤ 14,7% i poboljšanja kardiometaboličkih čimbenika rizika. Isto tako, kod pacijenata s T2D, gotovo polovica sudionika postigla je WL od 10% ili više nakon 26-tjednog liječenja orforglipronom u ispitivanju faze 2. Trenutačno je u tijeku nekoliko ispitivanja faze 3 orforgliprona i oralnog semaglutida za različite populacije.

Entero-pankreasni hormoni i njihove kombinacije za liječenje pretilosti

Više entero-pankreasnih hormona trenutno se procjenjuje samostalno ili u kombinaciji s GLP-1 RA kako bi se povećali ili nadopunili učinci agonizma GLP-1 na težinu i metabolizam. Jejunalne K-stanice luče inzulinotropni peptid ovisan o glukozi (GIP) kao odgovor na unos hrane. GIP stimulira otpuštanje inzulina i povećava lipogenezu, izlučivanje glukagona i kapacitet puferiranja lipida.

Studije na životinjama ukazuju na anoreksigeno djelovanje agonizma GIP receptora. Ispitivanje faze 1 nedavno je pokazalo da ponovljene doze dugodjelujućeg GIP RA uzrokuju skroman WL kod T2D subjekata. Tirzepatid je unimolekularni supkutani dualni (GIP i GLP-1) RA s usporedivim afinitetom prema GIP receptoru, ali nižim afinitetom GLP-1 receptora.

Studija faze 3 istraživala je učinkovitost i sigurnost tirzepatida za pretilost, a sada je odobren za kroničnu kontrolu težine. Različita ispitivanja ocjenjuju učinkovitost i sigurnost tirzepatida u ublažavanju kardiometaboličkih komplikacija. Nadalje, nekoliko injektibilnih ili oralnih GIP/GLP-1 RA je u ranim fazama razvoja.

Preliminarni nalazi iz studija na glodavcima ukazali su na sinergističku ulogu dvostrukog agonizma glukagona i GLP-1 u smanjenju unosa hrane. Kao takvi, razvijeni su brojni glukagon/GLP-1 ko-agonisti. Bez obzira na obećavajuće rezultate ko-agonizma glukagona/GLP-1 u eksperimentalnim studijama, učinkovitost i podnošljivost ko-agonista bile su heterogene u pretilih subjekata.

Trostruki agonist koji cilja glukagon, GIP i GLP-1 mogao bi rezultirati boljom WL i kontrolom glikemije od dvostrukih agonista. Na primjer, retatrutid je trostruki agonist i pokazalo se da poboljšava WL i profil glukoze u pretkliničkim modelima u odnosu na tirzepatid kroz smanjeni unos kalorija i povećanu potrošnju energije. Studija faze 2 u pretilih osoba koje nemaju T2D izvijestila je o dozi ovisnoj WL nakon 48-tjednog liječenja s različitim dozama retatrutida.

Uzevši sve zajedno, započela je nova era za liječenje pretilosti gdje kombinacije entero-pankreasnih hormona mogu postići WL učinkovitost barijatrijske kirurgije. Osim tirzepatida, dvostrukog agonista odobrenog za kroničnu terapiju, različiti dvostruki i agonisti procjenjuju se u ispitivanjima faze 3.

Mnoštvo mogućnosti liječenja pretilosti omogućit će prilagođene terapije na temelju individualnih preferencija, odgovora na liječenje i komorbiditeta. Općenito, farmakoterapije pretilosti predstavljaju brzo rastuće područje, a istraživanje o učinkovitosti, sigurnosti i isplativosti će informirati o njihovom mjestu u terapijskim opcijama za pretilost i povezane komplikacije.